Иксгева в растворе — инструкция по применению

Инструкция по применению иксгевой в растворе, описание действия препарата, показания к применению раствора иксгевой, взаимодействие с другими лекарствами, применение иксгевой (раствор) при беременности. Инструкции:
Торговое название: ИКСГЕВА
Международное название: Денозумаб
Лекарственная форма: Раствор для подкожного введения, 70 мг/мл
Показания к применению:
Атс классификация:
M Средства, влияющие на опорно-двигательный аппарат
M05 Средства, применяемые для лечения заболеваний костей
M05B Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей
M05B X Прочие средства, влияющие на структуру и минерализацию костей
Фарм. группа:
Препараты для лечения заболеваний костей. Другие препараты, влияющие на структуру и минерализацию костей. Денозумаб. Код АТХ M05BX04
Условия хранения:
Хранить при температуре от 2 °C до 8 °C. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. В случае извлечения из холодильника, препарат может храниться при температуре не выше 25 °C в течение 30 дней в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения:
3 года. Не использовать после истечения срока годности.
Условия продажи: По рецепту
Описание:
Прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета, практически свободный от включений, может содержать следы частиц от полу-прозрачного до белого цвета.

Состав иксгевой в растворе

1 флакон содержит
1 құтының ішінде

Активное вещество иксгевой

денозумаб 120 мг
120 мг денозумаб

Вспомогательные вещества в иксгевой

кислота уксусная ледяная, натрия гидроксид, сорбитол (Е420), вода для инъекций
мұзды сірке қышқылы, натрий гидроксиді, сорбитол (Е420), инъекцияға арналған су

Показания к применению раствора иксгевой

  • профилактика симптомов, связанных с патологией костной ткани (патологические переломы, облучение костей, компрессия спинного мозга, хирургическое вмешательство на костях), у взрослых пациентов с метастазами солидных опухолей в костную ткань, кроме пациентов с множественной миеломой.
  • лечение гигантоклеточной опухоли костей у взрослых и подростков со сформировавшимся скелетом при отсутствии возможности резекции или в случае, где резекция может привести к ухудшению тяжести заболевания
  • көптеген миеломалармен емделушілерден басқа, сүйек тіндерінде ауқымды ісіктердің метастаздары бар ересек емделушілерде, сүйек тінінің патологиясына байланысты симптомдардың (патологиялық сынулар, сүйектердің сәулеленуі, жұлынның компрессиясы, сүйектерге жасалатын хирургиялық араласымдар) алдын алуда
  • резекция жасау мүмкіндігі жоқ немесе резекция аурудың ауырлығының нашарлауына әкелуі мүмкін жағдайларда қалыптасқан сүйек қаңқасымен ересектер мен жасөспірімдерде сүйектердің үлкен жасушалы ісігін емдеуде

Противопоказания иксгевой в растворе

  • повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата
  • выраженная гипокальциемия
  • наследственная непереносимость фруктозы
  • беременность и период лактации
  • детский и подростковый возраст до 18 лет при профилактике симптомов, связанных с патологией костной ткани с метастазами солидных опухолей в костную ткань
  • детский возраст до 13 лет с открытыми эпифизарными зонами роста и с массой тела менее 45 кг при гигантоклеточной опухоли костей
  • препараттың кез келген компонентіне жоғары сезімталдық
  • айқын гипокальциемия
  • фруктозаның тұқым қуалаған жақпаушылығы
  • жүктілік және лактация кезеңі
  • сүйек тіндерінде ауқымды ісіктердің метастаздарымен сүйек тіндерінің патологиясымен байланысты симптомдардың алдын алу үшін, 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерде
  • сүйектердің үлкен жасушалы ісіктерінде дене салмағы 45 кг –ден төмен, ашық эпифизарлық өсу аумағымен 13 жасқа дейінгі балаларда

Побочные действия раствора иксгевой

Очень часто ≥ 1 из 10, часто ≥ 1 из 100 и < 1 из 10, иногда ≥ 1 из 1000 и < 1 из 100, редко ≥ 1 из 10000 и < 1 из 1,000, очень редко < 1 из 10000

Очень часто
  • одышка
  • диарея
Часто
  • гипокальциемия, гипофосфатемия
  • остеонекроз челюсти
  • удаление зубов
  • гипергидроз
Иногда
  • реакции гиперчувствительности
  • инфекции кожи и ее придатков (целлюлит)
Очень редко
  • атипичный перелом бедренной кости (отчет о безопасности программы клинических исследований по остеопорозу)
Постмаркетинговые данные
  • реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции
  • тяжелая симптоматическая гипокальциемия у пациентов с повышенным риском развития гипокальциемии, включая случаи со смертельным исходом
  • костно-мышечные боли, включая тяжелые случаи
Өте жиі ≥ 10-нан 1, жиі ≥ 100-ден 1 және < 10-нан 1, кейде≥ 1000-нан 1 және < 100-ден 1, сирек ≥ 10000-нан 1 және < 1,000-нан 1, өте сирек < 10000-нан 1

Өте жиі
  • ентігу
  • диарея
Жиі
  • гипокальциемия, гипофосфатемия
  • жақ сүйегі остеонекрозы
  • тістердің түсуі
  • гипергидроз
Кейде
  • асқын сезімталдық реакциялары
  • тері және оның қосалқыларының жұқпалары (целлюлит)
Өте сирек
  • ортан жілік сүйегінің өзгеше сынуы (остеопороз жөніндегі клиникалық зерттеулер бағдарламасының қауіпсіздігі туралы есеп)
Постмаркетингтік деректер
  • анафилактикалық реакцияларды қоса, жоғары сезімталдық реакциялары
  • гипокальциемияның даму қаупі жоғары емделушілердегі, өліммен аяқталған жағдайларды қоса, ауыр симптоматикалық гипокальциемия
  • ауыр жағдайларды қоса, сүйек-бұлшықеттік ауырулар

Особые указания к применению

Гипокальциемия

Гипокальциемия может быть скорректирована адекватным приемом препаратов кальция и витамина D3 перед началом терапии ИКСГЕВА.

Рекомендуется адекватный прием препаратов кальция и витамина D3 во время применения препарата ИКСГЕВА, за исключением наличия у пациентов гиперкальциемии. В случае развития гипокальциемии возможно дополнительное назначение препаратов кальция.

Несмотря на то, что гипокальциемия чаще наблюдается в течение первых 6 месяцев от момента начала терапии, данная побочная реакция может развиться в любое время на фоне применения препарата ИКСГЕВА.

На фоне приема препарата ИКСГЕВА гипокальциемия является риском преимущественно у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточностью (пациенты с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин, пациенты с приблизительным уровнем клубочковой фильтрации 15-29 мл/мин/1.73 м2 или пациенты, находящиеся на гемодиализе).

В результате изучения постмаркетинговых данных были выявлены случаи симптоматической гипокальциемии, включая случаи со смертельным исходом (несколько случаев тяжелой гипокальциемии, включая три случая с летальным исходом).

Признаки и симптомы тяжелой гипокальциемии включают нарушение сознания, судороги, припадки и удлинение интервала QT.

Рекомендуется мониторинг концентрации кальция у пациентов, предрасположенных к гипокальциемии.

Инфекции кожи и ее придатков
У пациентов, получающих препарат ИКСГЕВА, могут развиться инфекции кожи и ее придатков (преимущественно целлюлит), требующие госпитализации. Пациентов следует проинструктировать незамедлительно обратиться за врачебной помощью в случае развития симптомов и признаков целлюлита.

Остеонекроз челюсти
У пациентов с распространенным раком с вовлечением костной ткани, получавших препарат ИКСГЕВА, сообщалось о развитии остеонекроза челюсти. Данная патология развивается в основном у пациентов с высоким риском развития данного заболевания, включая пациентов, подвергавшихся инвазивным стоматологическим процедурам (удаление зубов, вживление имплантатов, хирургические вмешательства), а также у пациентов, несоблюдающих гигиену полости рта, наличие стоматологических заболеваний, прогрессирующая малигнизация, инфекции, сопутствующая терапия в виде химиотерапии, приема кортикостероидов и ингибиторов ангиогенеза, лучевая терапия области головы и шеи. В связи с вышеперечисленным, пациенты должны по возможности избегать инвазивного стоматологического вмешательства в период терапии препаратом ИКСГЕВА, обеспечивать надлежащую гигиену полости рта и находиться под наблюдением стоматолога в случае возможного развития остеонекроза. В случае подозрения или развития остеонекроза челюсти, пациент должен немедленно обратиться к врачу для получения адекватной стоматологической помощи или хирургического вмешательства. У таких пациентов любые вмешательства по поводу остеонекроза челюсти могут привести к ухудшению состояния, таким образом, необходимо произвести тщательную оценку пользы и риска перед назначением препарата ИКСГЕВА у пациентов с наличием существенных факторов риска.

Атипичные переломы бедренной кости
У пациентов, принимающих препарат ИКСГЕВА, наблюдались атипичные переломы бедренной кости. Атипичные переломы в подвертельных или диафизальных участках бедренной кости имели место при незначительных травмах, либо при отсутствии таковых, а также могли носить двусторонний характер. Для данных переломов характерно наличие специфических рентгенографических признаков. Атипичные переломы бедра также были отмечены у пациентов с определенными сопутствующими заболеваниями (недостаток витамина D, ревматоидный артрит, гипофосфатазия) и при использовании определенных фармацевтических препаратов (бисфосфонаты, глюкокортикоиды, ингибиторы протонового насоса). Развитие данной патологии также возможно при отсутствии сопутствующей антирезорбтивной терапии. При лечении препаратом ИКСГЕВА необходимо рекомендовать пациентам отмечать и сообщать о новых или необычных болях в области бедра или паховой области. Пациенты с подобными симптомами должны проверяться на наличие неполного бедренного перелома; другая (противоположная) бедренная кость также должна подвергаться осмотру.

Сорбитол
Препарат содержит 78 мг сорбитола, поэтому не должен применяться у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.

Беременность и период лактации

Фертильность
Степень присутствия денозумаба в семенной жидкости неизвестна. Влияние денозумаба на плод является вероятным при незащищенном половом контакте мужчин, принимающих препарат ИКСГЕВА, и беременных женщин.

Беременность
На основании данных, полученных на животных, денозумаб может нанести вред плоду при его использовании во время беременности. Данных по применению препарата во время беременности у людей нет. ИКСГЕВА не рекомендуется для применения у беременных женщин. Рекомендуется пользоваться надежными методами контрацепции на протяжении всего лечения препаратом ИКСГЕВА, а также в течение 5 месяцев после введения последней дозы. Пациентам, у которых беременность наступила во время лечения препаратом ИКСГЕВА или в течение 5 месяцев после получения последней дозы препарата, необходимо проинформировать лечащего врача о факте наступления беременности, после чего лечащий врач должен обратиться в Представительство компании ГлаксоСмитКляйн для регистрации случая беременности. Также женщина должна принять во внимание потенциальное неблагоприятное влияние препарата на плод.

Лактация
Неизвестно, проникает ли денозумаб в грудное молоко. Учитывая тот факт, что многие препараты проникают в грудное молоко, а также потенциальный риск воздействия денозумаба на младенца, необходимо прекратить грудное вскармливание на период лечения или же прекратить терапию на период кормления. При принятии решения необходимо учитывать, насколько важна терапия препаратом ИКСГЕВА для матери.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Исследований влияния на способность к вождению автомобиля и управлению механизмами не проводилось.
Гипокальциемия

Гипокальциемия ИКСГЕВА препаратымен емдеуді бастар алдында кальций препараттарын және D3 витаминін талапқа сай қабылдау арқылы түзетілуі мүмкін.

ИКСГЕВА препаратын қабылдау кезінде, емделушілерде гиперкальциемияның жоқ кезіндегіден басқасында, кальций препараттарын және D3 витаминін талапқа сай қабылдау керек. Гипокальциемия пайда болған жағдайда кальций препараттары қосымша тағайындалуы мүмкін.

Емдеуді бастағаннан кейін алғашқы 6 ай ішінде гипокальциемияның жиі байқалатындығына қарамастан, осы жағымсыз реакция ИКСГЕВА препаратын қолдану аясындағы кез келген уақытта пайда болуы мүмкін.

ИКСГЕВА препаратын қабылдау аясында гипокальциемия бүйрек қызметінің ауыр дәрежелі жеткіліксіздігі бар емделушілерде көбіне қауіпті болып табылады (креатинин клиренсі минутына 30 мл-ден аз болатын емделушілер, шумақтық сүзіліс деңгейі шамамен 15-29 мл/мин/1.73 м2 болатын емделушілер немесе гемодиализдегі емделушілер).

Постмаркетингтік деректерді зерттеу нәтижесінде симптоматикалық гипокальциемия жағдайлары, өліммен аяқталған жағдайларды қоса есептегенде, байқалды (ауыр гипокальциемияның бірнеше жағдайлары, өліммен аяқталған үш жағдайды қоса есептегенде).

Ауыр гипокальциемияның белгілері мен симптомдарына сананың нашарлауы, құрысулар, ұстамалар және QT аралығының ұзаруы жатады.

Гипокальциемияға бейім емделушілерде кальций концентрациясына мониторинг жасау ұсынылады.

Тері және оның қосалқыларының жұқпалары
ИКСГЕВА препаратын қабылдап жүрген емделушілерде госпитализациялауды қажет ететін тері және оның қосалқыларының жұқпалары (көбіне целлюлит) пайда болуы мүмкін. Целлюлит симптомдары және белгілері пайда болған жағдайда емделушілердің дереу дәрігерлік жәрдем алуына нұсқау берген жөн.

Жақ сүйегі остеонекрозы
ИКСГЕВА препаратын қабылдаған, сүйек тінін қамтыған обырдың жайылуы орын алған емделушілерде жақ сүйегі остеонекрозының пайда болғаны жөнінде мәлімделген. Осы патология негізінен осы аурудың пайда болу қаупі жоғары болатын емделушілерде, инвазивті стоматологиялық емшарадан өткен (тісті жұлу, имплантаттарды кіріктіру, хирургиялық араласымдар) емделушілерді қоса есептегенде, сондай-ақ ауыз қуысын таза ұстамайтын емделушілерде, стоматологиялық аурулары, өршіген малигнизациясы, жұқпалары бар емделушілерде, химиотерапия түріндегі емді қатарластыра қабылдағанда, кортикостероидтарды және ангиогенез тежегіштерін қабылдағанда, бас және мойын тұсына сәуле емін қабылдағанда пайда болады. Жоғарыда аталғандарға байланысты, емделушілер ИКСГЕВА препаратын қабылдап жүрген кезеңде, мүмкіндігінше, инвазивті стоматологиялық ем қабылдамағаны, ауыз қуысын тиісінше таза ұстағаны және остеонекроз пайда болуы мүмкін жағдайда стоматологтың бақылауында болғаны жөн. Жақ сүйегі остеонекрозына күдіктенген немесе ол пайда болған жағдайда, емделуші талапқа сай стоматологиялық жәрдем алу үшін немесе хирургиялық араласым жасату үшін дәрігерге дереу қаралуы тиіс. Мұндай емделушілерде жақ сүйегі остеонекрозына байланысты кез келген араласым жағдайдың нашарлауына әкеп соқтыруы мүмкін, осылайша, ИКСГЕВА препаратын осындай қауіп факторлары бар емделушілерге тағайындар алдында оның пайдасы мен қаупін мұқият салыстыру қажет.

Ортан жіліктің атипиялық сынулары
ИКСГЕВА препаратын қабылдайтын емделушілерде ортан жіліктің атипиялық сынулары байқалған. Ортан жіліктің ұршықасты немесе диафизальді бөліктерінде атипиялық сынулар болмашы жарақаттанулар кезінде, не олар болмағанда орын алған, сондай-ақ екі жақты сипатты көрсетуі мүмкін. Мұндай сынуларға спецификалық рентгенографиялық белгілердің болуы тән. Ортан жіліктің атипиялық сынулары белгілі бір қатар жүретін аурулары бар (D витаминінің жеткіліксіздігі, ревматоидты артрит, гипофосфатазия) емделушілерде және белгілі бір фармацевтикалық препараттарды (бисфосфонаттар, глюкокортикоидтар, протон сорғысы тежегіштері) пайдалану кезінде байқалған. Осы патологияның дамуы, сондай-ақ қатар жүретін антирезорбтивті емдеу болмаған кезде де жүруі мүмкін. ИКСГЕВА препаратымен емдеу кезінде емделушілерге ортан жілік аумағы немесе шап аумағындағы жаңа немесе әдеттегіден ерекше ауырулар жайында байқап отыру және хабарлау қажет екендігін айту қажет. Осыған ұқсас симптомдары бар емделушілер ортан жіліктің толық емес сынуының болуына тексерілуі тиіс; басқа (қарсы жағындағы) ортан жілік те тексерілуі тиіс.

Сорбитол
Препараттың құрамында 78 мг сорбитол бар, сондықтан фруктозаның тұқым қуалаған жақпаушылығы бар емделушілерге қолданылмауы тиіс.

Жүктілік және лактация кезеңі

Фертильділік
Денозумабтың ұрық сұйықтығында болу дәрежесі белгісіз. Денозумабтың ұрыққа әсері ИКСГЕВА препаратын қабылдайтын ер адамның және жүкті әйелдің қорғаныссыз жыныстық қатынасында мүмкін болады.

Жүктілік
Жануарлардан алынған деректердің негізінде, оны жүктілік кезінде қолданғанда денозумаб ұрыққа зиянды болуы мүмкін. Препаратты жүктілік кезінде адамдарда қолдану жөнінде ешқандай да деректер жоқ. ИКСГЕВА препаратын жүкті әйелдерге қолдануға кеңес берілмейді. ИКСГЕВА препаратымен емделудің барлық кезеңінде, сондай-ақ соңғы дозасын енгізгеннен кейін 5 ай ішінде контрацепцияның сенімді әдісін қолдану ұсынылады. ИКСГЕВА препаратымен емделу кезінде немесе препараттың соңғы дозасын қабылдағаннан кейін 5 ай ішінде жүкті болып қалған емделушілерге жүктіліктің басталу фактісі жөнінде емдеуші дәрігерді хабардар етуі қажет, осыдан кейін емдеуші дәрігер жүктілік жағдайын тіркету үшін ГлаксоСмитКляйн компаниясының өкілдігіне хабарласуы тиіс. Сондай-ақ әйелдер препараттың ұрыққа әлеуетті жағымсыз әсерін ескеруі керек.

Лактация
Денозумабтың емшек сүтіне өтуі белгісіз. Көптеген препараттардың емшек сүтіне өтуін, сондай-ақ денозумабтың жаңа туған сәбиге әсер етуінің әлеуетті қаупін ескеріп, емдеу кезінде емшекпен қоректендіруді тоқтату немесе емшекпен қоректендіру кезінде емдеуді тоқтату керек. Шешім қабылдағанда ИКСГЕВА препаратының анасы үшін қаншалықты маңызды екенін ескеру керек.

Дәрілік заттың көлікті немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері
Автомобильді жүргізу және механизмдерді басқару қабілетіне ықпал етуіне зерттеулер жүргізілген жоқ.

Дозировка и способ применения

Метастазы солидных опухолей в костную ткань

Рекомендуемая доза препарата ИКСГЕВА – одна подкожная инъекция 120 мг каждые 4 недели в область бедра, плеча или живота.

В течение курса лечения рекомендуется дополнительно принимать препараты кальция (как минимум 500 мг) и витамин D3 (400 МЕ) для лечения или предотвращения развития гипокальциемии при отсутствии симптомов гиперкальциемии. Продолжительность курса лечения определяется лечащим врачом.

Гигантоклеточная опухоль костей

Рекомендуемая доза препарата ИКСГЕВА – одна инъекция 120 мг каждые 4 недели с дополнительным введением 120 мг препарата на 8 и 15 день первого месяца терапии. Препарат вводится в виде подкожной инъекции в область бедра, плеча или живота.

В течение курса лечения рекомендуется дополнительно принимать препараты кальция и витамин D3 для лечения или предотвращения развития гипокальциемии (при отсутствии симптомов гиперкальциемии). Продолжительность курса лечения определяется лечащим врачом.

Применение у отдельных групп пациентов

Дети
Препарат ИКСГЕВА не рекомендован к применению в педиатрии (детям и подросткам до 18 лет) для профилактики симптомов, связанных с патологией костной ткани с метастазами солидных опухолей в костную ткань, так как эффективность и безопасность данного препарата при данной патологии не изучались в этой возрастной группе. Препарат ИКСГЕВА может применяться у подростков (в возрасте от 13 до 18 лет, с весом тела не менее 45 кг) со сформировавшимся скелетом (например, наличие замыкания зоны роста эпифиза плечевой кости) только для лечения гигантоклеточной опухоли костей. Лечение препаратом ИКСГЕВА может подавлять зоны роста у детей с открытыми зонами роста и может ингибировать прорезывание зубов. В доклинических исследованиях ингибирование RANKL (точка приложения препарата ИКСГЕВА) комплексом остеопротегерина с Fc в дозе ≤ 10мг/кг ассоциировалось с подавлением роста костей и прорезывания зубов. У незрелых приматов, получивших денозумаб в дозе, превышающей дозу человека (120 мг каждые 4 недели) в 5 и 25 раз (10 мг/кг и 50 мг/кг), отмечались изменения в зонах роста, которые согласуются с фармакологической активностью денозумаба. Также в доклинических исследованиях при внутриутробном получении денозумаба, выявлены пороки развития костей, снижение гематопоэза, аномальное положение зубов, недостаток развития новорожденных и отсутствие подмышечных, нижнечелюстных, паховых и мезентеральных лимфатических узлов. Некоторые изменения в костях восстановились после рождения из-за отмены препарата ИКСГЕВА, однако, в течение последующих 6 месяцев оставалось отсутствие подмышечных и паховых лимфатических узлов.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)
Основываясь на имеющихся данных об эффективности и безопасности препарата в данной возрастной подгруппе, не требуется коррекции режима дозирования препарата.

Почечная недостаточность
Основываясь на имеющихся данных об эффективности и безопасности препарата в данной подгруппе пациентов, не требуется коррекции режима дозирования препарата. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин), или находящихся на диализе, существует большой риск развития гипокальциемии. Таким пациентам необходимо дополнительно принимать препараты кальция и витамин D3.

Печеночная недостаточность
Эффективность и безопасность не изучались.

Инструкция по использованию

Введение

Проведение инъекции препарата требует предварительного обучения – см. рекомендации по введению препарата, приведенные в данной инструкции.

Следует оценить раствор перед введением на предмет наличия включений или изменения цвета. ИКСГЕВА - прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета, может содержать следы частиц от полупрозрачного до белого цвета. Раствор нельзя использовать при помутнении, изменении цвета или наличии посторонних включений.

Чтобы избежать дискомфорта в месте введения, следует согреть раствор до комнатной температуры (до 25 °C) перед инъекцией, не вынимая препарат из упаковки, что занимает от 15 до 30 минут. Не нагревайте препарат любыми иными способами.

Не встряхивать.

Наберите в шприц все содержимое флакона.

Как правильно выбрать место для инъекции?
Лучше всего делать инъекции в верхнюю часть бедер и живота. Если инъекции Вам делает кто-то другой, можно использовать тыльную поверхность плеча. Если область, куда Вы собрались делать инъекцию, покраснела или отекла, следует выбрать другое место инъекции.

Использованные материалы должны быть утилизированы в соответствии с местными правилами. Спросите у врача или провизора, как уничтожить препарат, если он больше не требуется. Эти меры помогут защите окружающей среды.
Сүйек тіндеріне ауқымды ісіктердің метастаздары

ИКСГЕВА препаратының ұсынылатын дозасы – сан, иық немесе іш аймағына әрбір 4 апта сайын тері астына енгізілетін бір 120 мг инъекция.

Гиперкальциемия симптомдары жоқ болған жағдайда гипокальциемияның дамуының алдын алу және емдеу үшін, емдеу курсы барысында кальций препараттарын (ең кемінде 500 мг) және D3 витаминін (400 ХБ) қосымша қабылдау керек. Емдеу курсының ұзақтығын емдеуші дәрігер белгілейді.

Сүйектердің үлкен жасушалы ісігі

ИКСГЕВА препаратының ұсынылатын дозасы- емнің алғашқы айының 8 және 15 күндері 120 мг препаратты қосымша енгізумен әрбір 4 апта сайын 120 мг бір инъекция. Препарат сан, иық немесе іш аймағына тері астылық инъекция түрінде енгізіледі.

Емдеу курсы барысында гипокальциемияның (гиперкальциемия симптомдары жоқ болған жағдайда) дамуын емдеу және алдын алу үшін кальций препараттары мен D3 витаминін қосымша қабылдау ұсынылады.

Емдеу курсының ұзақтығын емдеуші дәрігер белгілейді.

Емделушілердің жекелеген топтарына қолданылуы

Балалар
ИКСГЕВА препаратын сүйек тіндерінде ауқымды ісіктердің метастаздарымен сүйек тіндерінің патологиясымен байланысты симптомдардың алдын алу үшін, педиатрияда (балаларға және 18 жасқа толмаған жасөспірімдерге) қолдануға болмайды, өйткені осы препараттың тиімділігі және қауіпсіздігі осы жас топтарында зерттелмеген. ИКСГЕВА препараты тек сүйектердің үлкен жасушалы ісігін емдеу үшін қалыптасқан сүйек қаңқасымен (мысалы, иық сүйегінің эпифизінің өсу аумағы бекітілуінің болуы) жасөспірімдерде (13-тен 18 жасқа дейінгі, дене салмағы 45 кг кем емес) қолданылуы мүмкін. ИКСГЕВА препаратымен емдеу ашық өсу аумағымен балаларда өсу аумағын бәсеңдетуі мүмкін және тістердің шығуын тежеуі мүмкін. Клиникаға дейінгі зерттеулерде ≤ 10мг/кг дозада Fc остеопротегерин кешенімен RANKL тежелуі (ИКСГЕВА препаратының әсер ету нүктесі) сүйектердің өсуінің және тістердің шығуының бәсеңдеуімен астасты. Денозумабты адамдағы дозасынан (әрбір 4 аптада120 мг) 5 және 25 есе (10 мг/кг және 50 мг/кг) асатын дозада қабылдаған, жас приматтарда өсу аумағында денозумабтың фармакологиялық белсенділігімен сәйкес өзгерістер байқалды. Сондай-ақ клиникаға дейінгі зерттеулерде денозумабты жатырішілік қабылдағанда сүйектердің даму ақаулары, гематопоэздың төмендеуі, тістердің қалыптан тыс орналасуы, жаңа туғандардың дамуындағы кемшіліктер және қолтықастылық және жақ сүйегіастылық, шап және мезентеральді лимфа түйіндерінің болмауы анықталған. Сүйектердегі кейбір өзгерістер ИКСГЕВА препаратын тоқтатқан соң туғаннан кейін қалпына келген, әйтсе де келесі 6 ай бойы қолтықастылық және шаптық лимфа түйіндерінің болмауы сақталды.

Егде жастағы емделушілер (65 жастан асқан)
Осы жас тобында препараттың тиімділігі және қауіпсіздігі жөніндегі қолда бар деректерді негізге алатын болсақ, препараттың дозалау режимін түзетудің қажеті жоқ.

Бүйрек қызметінің жеткіліксіздігі
Емделушілердің осы тобында препараттың тиімділігі және қауіпсіздігі жөніндегі қолда бар деректерді негізге алатын болсақ, препараттың дозалау режимін түзетудің қажеті жоқ. Бүйрек қызметінің ауыр жеткіліксіздігі бар (креатинин клиренсі <30 мл/мин) немесе диализдегі емделушілерде гипокальциемияның даму қаупі жоғары. Мұндай емделушілер кальций препараттарын және D3 витаминін қосымша қабылдауы қажет.

Бауыр қызметінің жеткіліксіздігі
Тиімділігі және қауіпсіздігі зерттелген жоқ.

Пайдаланылуы жөніндегі нұсқаулық

Енгізу

Препарат инъекциясын жасау алдын алдын ала үйренуді талап етеді – препаратты енгізуге қатысты аталған нұсқаулықта берілген ұсыныстарды қараңыз.

Ерітіндіні енгізер алдында онда бөгде заттардың бар-жоқтығын немесе түсінің өзгерген-өзгермегенін қарап шыққаныңыз жөн. ИКСГЕВА - түссізден ашық-сары түске дейінгі мөлдір ерітінді, жартылай мөлдірден ақ түске дейінгі бөлшектердің қалдық іздері болуы мүмкін. Лайланған немесе түсін өзгерткен немесе бөгде қосылыстар бар ерітіндіні пайдалануға болмайды.

Енгізілетін жерде жайсыздық тудырмау үшін, препаратты қаптамасынан шығармай, ерітіндіні инъекция алдында бөлме температурасына дейін (25 °C-ге дейін) жылытқан жөн, ол 15-тен 30 минутқа дейін уақыт алады.

Препаратты кез келген басқа әдіспен жылытпаңыз.

Сілкілемеу керек.

Құтының ішіндегісінің бәрін еккішке сорып алыңыз.

Инъекция жасайтын жерді қалай дұрыс таңдау керек?
Инъекцияны бәрінен де санның және іштің жоғарғы бөлігіне жасаған дұрыс. Егер инъекцияны Сізге басқа біреу жасайтын болса, иықтың сырт жағын пайдалануға болады. Егер Сіз инъекция жасау үшін таңдаған жер қызарса немесе ісінсе, инъекцияға басқа жерді таңдау қажет.

Пайдаланылған материалдар жергілікті ережелерге сай жойылуы тиіс. Егер препарат енді керек болмаса, оны қалай жою керектігін дәрігерден немесе провизордан сұрап біліңіз. Бұл шаралар қоршаған ортаны қорғауға көмектеседі.

Взаимодействие с лекарствами

Исследований лекарственных взаимодействий не проводилось. Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами. ИКСГЕВА назначалась в комбинации со стандартными препаратами химиотерапии и/или гормональными препаратами, а также после приема пациентами бисфосфонатов. Данные препараты не оказывали влияния на фармакокинетику и фармакодинамику препарата ИКСГЕВА.
Дәрілермен өзара әрекеттесуіне зерттеулер жүргізілген жоқ. Препаратты басқа дәрілік заттармен араластырмаған жөн. ИКСГЕВА химиотерапияның стандартты препараттарымен және гормональді препараттармен біріктіріліп, сондай-ақ емделушілерге бисфосфонаттарды қабылдағаннан кейін тағайындалды. Бұл препараттар ИКСГЕВА препаратының фармакокинетикасына және фармакодинамикасына ықпалын тигізген жоқ.

Передозировка иксгевой в растворе

В клинических исследованиях вводили дозы денозумаба до 180 мг каждые 4 недели (кумулятивная доза до 1080 мг в 6 месяцев) - не отмечено случаев передозировки препарата.
Клиникалық зерттеулерде денозумабтың 180 мг-ға дейінгі дозасы әрбір 4 апта сайын енгізілді (6 айда жиналып қалған доза 1080 мг-ға дейін) - препараттың артық дозалану жағдайлары білінген жоқ.

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

При подкожном введении денозумаб характеризуется нелинейной фармакокинетикой, дозо-зависимой в широком диапазоне доз и дозо-зависимым увеличением экспозиции.

Всасывание

После подкожного введения денозумаба его биодоступность составляет 62 %. При подкожном введении денозумаба в дозе 120 мг каждые 4 недели наблюдается увеличение его концентрации в 2.8 раз в сыворотке крови, которая становится на плато к шестому месяцу приема денозумаба. Средняя концентрация денозумаба в сыворотке 20.5 мкг/мл (± 13.5) достигается к 6 месяцу приема препарата.

При подкожном введении денозумаба в дозе 120 мг каждые 4 недели с введением дополнительной дозы 120 мг на 8 и 15 день первого месяца лечения, средние концентрации денозумаба на 8, 15 и 30 дни от начала лечения составляли 19 (± 24.1), 31.6 (± 27.3) и 36.6 (± 20.6) мкг/мл, соответственно.

После отмены препарата его концентрация в сыворотке крови снижается с периодом полураспада 28 дней (диапазон 14 - 55 дней).

Распределение

Не наблюдается изменений фармакокинетических параметров денозумаба за всё время приема многократных доз препарата.

Метаболизм

Денозумаб состоит из аминокислот и углеводов, как обычный иммуноглобулин. Маловероятно, что денозумаб выделяется посредством печеночного метаболизма. Метаболизм и выделение денозумаба происходит по пути клиренса иммуноглобулинов, результатом которого является распад на небольшие пептидные цепи и отдельные аминокислоты.

Выведение

На основании доклинических данных, выведение денозумаба будет происходить по пути выведения всех иммуноглобулинов, результатом которого будет распад на небольшие пептидные цепи и отдельные аминокислоты.

Фармакокинетика денозумаба не зависит от типа солидной опухоли.

Была выявлена корреляция между избыточной массой тела и концентрацией лекарственного средства, однако, данная корреляция не считается клинически важной, поскольку фармакодинамические эффекты, прослеживаемые по маркерам ремоделирования кости, были неизменными в широком диапазоне массы тела.

Отдельные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (возраст 65 лет или старше)
По данным фармакокинетического анализа возраст не оказывает значимого влияния на фармакокинетику денозумаба в популяции пациентов от 18 до 87 лет. Исследования пациентов с прогрессирующей малигнизацией с вовлечением костной ткани показали сходный профиль эффективности и безопасности у пациентов старше 65 лет и более молодых пациентов.

Дети и подростки (до 18 лет)
Фармакокинетика у детей не изучалась за исключением подростков с сформировавшимся скелетом в возрасте 12-17 лет и с массой тела ≥45 кг с целью лечения гигантоклеточной опухоли костей.

Расовая принадлежность
Фармакокинетика денозумаба не зависит от расовой принадлежности.

Пациенты с почечной недостаточностью
В исследовании на 55 пациентах с различной степенью почечной дисфункции, включая пациентов, находящихся на диализе, степень почечной недостаточности не оказывала влияния на фармакокинетику и фармакодинамику денозумаба; поэтому не требуется коррекции режима дозирования и мониторинг пациентов, получающих денозумаб, при хронической почечной недостаточности.

Хроническая печеночная недостаточность
Исследований влияния недостаточности функции печени на фармакокинетику денозумаба не проводилось. В целом, моноклональные антитела не выводятся посредством печеночного метаболизма, таким образом, печеночная патология не оказывает влияния на фармакокинетику денозумаба.
Тері астына енгізген кезде денозумаб фармакокинетикасының дозаға байланысты еместігімен, экспозициясының дозалардың кең диапазонында дозаға байланыстылығымен және дозаға байланысты артуымен сипатталады.

Сіңуі

Денозумабты тері астына енгізгеннен кейін оның биожетімділігі 62% құрайды. 120 мг дозада денозумабты әрбір 4 апта сайын тері астына енгізгенде оның қан сарысуындағы концентрациясының 2.8 есе артқаны байқалады, ол денозумабты қабылдаудың алтыншы айында платода болады.

Препаратты қабылдаудың 6 айына қарай денозумабтың қан сарысуындағы орташа концентрациясы 20.5 мкг/мл (± 13.5) жетеді.

120 мг дозада денозумабты әрбір 4 апта сайын бірінші айдың 8 және 15 күні 120 мг қосымша дозасын енгізумен тері астына енгізгенде, денозумабтың емді бастағаннан кейін 8, 15 және 30 күндері орташа концентрациялары сәйкесінше 19 (± 24.1), 31.6 (± 27.3) и 36.6 (± 20.6) мкг/мл құрады.
Препаратты тоқтатқаннан кейін оның қан сарысуындағы концентрациясы 28 күн жартылай ыдырау кезеңімен төмендейді (диапазоны 14-55 күн).

Таралуы

Препараттың көп реттік дозаларын қабылдаудың барлық кезеңінде денозумабтың фармакокинетикалық параметрлерінде өзгерулер байқалмайды.

Метаболизмі

Денозумаб әдеттегі иммуноглобулин сияқты, аминқышқылдарынан және көмірсулардан тұрады. Денозумабтың бауыр метаболизмі арқылы бөлініп шығатыны екіталай. Денозумабтың метаболизмі және бөлініп шығуы иммуноглобулиндер клиренсінің жолымен жүреді, оның нәтижесі аздаған пептидтік тізбектерге және жекелеген аминқышқылдарына ыдырауы болып табылады.

Шығарылуы

Клиникаға дейінгі деректер негізінде, денозумабтың шығарылуы барлық иммуноглобулиндердің шығарылу жолымен жүреді, мұның нәтижесі оның аздаған пептидтік тізбектерге және жекелеген аминқышқылдарына ыдырауы болып табылады.

Денозумабтың фармакокинетикасы ауқымды ісік түріне байланысты емес.

Дененің шамадан тыс салмағы мен дәрілік заттың концентрациясы арасында өзара байланыс байқалған жоқ, алайда сүйектердің ремодельдену маркері бойынша келетін фармакодинамикалық әсерлері дене салмағының ауқымды диапазонында өзгермегендіктен, осы өзара байланыс клиникалық тұрғыдан маңызды емес.

Емделушілердің жекелеген топтары

Егде жастағы емделушілер (65 жастағы немесе одан үлкен)
18 жастан 87 жасқа дейінгі емделушілер қауымдастығындағы фармакокинетикалық талдама деректері бойынша, науқастың жасы денозумабтың фармакокинетикасына елеулі ықпалын тигізбейді. Сүйек тінін қамтыған малигнизациясы өршіген емделушілерге жүргізілген зерттеулер 65 жастан асқан емделушілерде және өте жас емделушілерде тиімділігі мен қауіпсіздігі бейінінің ұқсас болатындығын көрсетті.

Балалар және жасөспірімдер (18 жасқа дейін)
Үлкен жасушалы сүйек ісіктерін емдеу мақсатында 12-17 жастағы және дене салмағы ≥45 кг қалыптасқан сүйек қаңқасымен емделушілерді қоспағанда, балалардағы фармакокинетикасы зерттелген жоқ.

Нәсілі
Денозумабтың фармакокинетикасы нәсілге байланысты емес.

Бүйрек жеткіліксіздігі бар емделушілер
Бүйрек қызметінің бұзылуы әртүрлі дәрежелі 55 емделушіге, диализдегі емделушілерді қоса, жүргізілген зерттеулерде бүйрек қызметі жеткіліксіздігінің дәрежесі денозумабтың фармакокинетикасына және фармакодинамикасына ықпалын тигізген жоқ; сондықтан бүйрек қызметінің созылмалы жеткіліксіздігінде денозумабты дозалау режимін түзету және денозумаб қабылдап жүрген емделушілерде мониторинг жасау талап етілмейді.

Созылмалы бауыр жеткіліксіздігі
Бауыр қызметі жеткіліксіздігінің денозумабтың фармакокинетикасына ықпал етуіне зерттеулер жүргізілген жоқ. Жалпы алғанда, моноклональді антиденелер бауыр метаболизмі арқылы шығарылмайды, осылайша, бауыр патологиясы денозумабтың фармакокинетикасына ықпалын тигізбейді.

Фармакодинамика

Механизм действия

ИКСГЕВА представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело (IgG2), обладающее высокой аффинностью и специфичностью к лиганду рецептора активатора ядерного фактора κB (RANKL) и тем самым препятствует активации единственного рецептора RANKL - активатора ядерного фактора κB (RANK), расположенного на поверхности остеокластов и их предшественников. RANKL представляет собой трансмембранный (растворимый) протеин, который необходим для формирования, функционирования и жизнедеятельности остеокластов, являющихся единственными клетками, вызывающими резорбцию костной ткани. Увеличение активности остеокластов, вызванной RANKL, является ключевым медиатором разрушения костной ткани при метастатической болезни и множественной миеломе. Таким образом, предотвращение взаимодействия RANKL/RANK ингибирует образование, активацию и продолжительность существования остеокластов. В результате ИКСГЕВА уменьшает костную резорбцию и разрушение костной ткани, вызванную онкологическими поражениями.

Гигантоклеточная опухоль костей характеризуется наличием стромальных клеток, выделяющих RANKL и остеокласт-подобные гигантские клетки, также выделяющие RANKL. У пациентов с гигантоклеточной опухолью костей денозумаб связывается с RANKL, значительно снижая либо устраняя остеокласт-подобные гигантские клетки. Следовательно, снижается остеолизис и происходит замещение пролиферативной стромы опухоли на непролиферативную, дифференцированную, плотнотканную новую костную ткань.

Фармакодинамические эффекты

Назначение препарата ИКСГЕВА пациентам с прогрессирующей малигнизацией костной ткани в дозе 120 мг каждые 4 недели или каждые 12 недель приводит к быстрому уменьшению сывороточных концентраций маркера резорбции костной ткани - 1С-телопептида (СТХ) - приблизительно на 80 % в течение первой недели после приема препарата вне зависимости от наличия предшествующей терапии бифосфонатами и исходного уровня концентрации СТХ. Уменьшение концентрации СТХ остается стабильным в 3-месячном интервале между дозированием.

Назначение препарата ИКСГЕВА пациентам с целью лечения гигантоклеточной опухоли костей в дозе 120 мг каждые 4 недели с дополнительной дозой 120 мг на 8 и 15 день, к 9 неделе приводит к среднему уменьшению сывороточных концентраций маркера резорбции костной ткани (1С-телопептида (СТХ) и N-телопептид/креатинина) приблизительно на 80 %, маркеры ремоделирования кости снижались на постоянной основе со средней медианой 79 - 83 % для показателя СТХ и 56 - 77 % - для N-телопептид/креатинина.

Иммуногенность

Менее чем у 1 % пациентов, принимавших ИКСГЕВА в течение 3 лет, определялись антитела (включая существовавшие ранее, транзиторные и растущие). Серопозитивные пациенты были далее обследованы на предмет образования нейтрализующих антител, используя хемилюминисцентный анализ в культуре клеток in vitro; нейтрализующих антител не обнаружено. Не было выявлено изменений фармакокинетического профиля, токсического профиля или клинического ответа, обусловленных образованием антител.
Әсер ету механизмі

ИКСГЕВА ядролық κB (RANKL) факторы белсенділендіргіші рецепторының лигандына жоғары аффинділігі және өзіне тән ерекшелігі бар, адамның толығымен моноклональді антиденесі (IgG2) болып табылады, сонысымен остеокластардың бетінде орналасқан ядролық κB (RANK) факторының белсенділендіргіші – жалғыз RANKL рецепторының және оның ізашарларының белсенділенуіне кедергі жасайды.

RANKL трансмембраналы (еритін) протеин болып табылады, ол сүйек тінінің резорбциясын туындататын жалғыз ғана жасушалар болып табылатын остеокластардың түзілуі, қызмет атқаруы және өмір сүруі үшін қажет. RANKL әсерінен остеокластар белсенділігінің артуы метастатикалық ауруларда және көптеген миеломада сүйек тінінің бұзылуының негізгі медиаторы болып табылады.

Осылайша, RANKL/RANK өзара әрекеттесуіне жол бермеу остеокластардың түзілуін, белсенділенуін және қызмет ету ұзақтығын тежейді. Нәтижесінде ИКСГЕВА сүйек резорбциясын азайтады және онкологиялық зақымданулардан болған сүйек тінінің бұзылуын азайтады.

Сүйектердің үлкен жасушалы ісігі RANKL бөлетін стромальді жасушалардың және сондай-ақ RANKL бөлетін остеокластқа ұқсас үлкен жасушалардың болуымен сипатталады. Сүйектердің үлкен жасушалы ісігімен емделушілерде остеокластқа ұқсас үлкен жасушаларды айтарлықтай азайта немесе жоя отырып денозумаб RANKL-мен байланысады.

Осының нәтижесінде, остеолизис төмендейді және ісіктің пролиферативті стромасының пролиферативті емес, дифференциацияланған, тығыз тінді жаңа сүйек тініне алмасуы жүреді.

Фармакодинамикалық әсерлері

Сүйек тінінің өршіген малигнизациясы бар емделушілерге ИКСГЕВА препаратын әрбір 4 апта сайын немесе әрбір 12 апта сайын 120 мг дозада тағайындау мұның алдында бифосфонаттармен емдеуге және СТХ концентрациясының бастапқы деңгейіне қарамай-ақ, препаратты қабылдағаннан кейін алғашқы апта ішінде сүйек тіні резорбциясының маркері – 1С-телопептидтің (СТХ) сарысулық концентрациясының тез – шамамен 80%-ға азаюына әкеледі. СТХ концентрациясының азаюы дозалау арасындағы 3 айлық аралықта тұрақты күйінде қалады.

Сүйектердің үлкен жасушалы ісігін емдеу мақсатында ИКСГЕВА препаратын емделушілерге 8 және 15 күндері 120 мг қосымша дозамен әрбір 4 апта сайын 120 мг дозада тағайындау, 9 аптаға қарай сүйек тінінің резорбциясының маркерінің (1С-телопептид (СТХ) и N-телопептид/креатинин) сарысулық концентрациясының шамамен 80 %-ға орташа азаюына әкеледі, сүйектерді ремоделдеу маркерлері СТХ көрсеткіші үшін 79 - 83 % және N-телопептид/креатинин үшін 56 - 77 % орташа медианамен тұрақты негізде төмендеді.

Иммуногенділігі

ИКСГЕВА препаратын 3 жыл бойы қабылдаған емделушілердің 1%-дан азында антидене (бұған дейін болған, транзиторлы және өсіп келе жатқанды қоса) анықталды. Серопозитивті емделушілер әрі қарай, жасушалар өсіріндісінде in vitro хемилюминисцентті талдауды қолдана отырып, бейтараптандырушы антидененің түзілуіне қатысты зерттелді; бейтараптандыратын антидене табылған жоқ. Антиденелердің түзілуінен болған фармакокинетикалық бейіннің, уытты бейіннің немесе клиникалық жауаптың өзгерістері байқалған жоқ.

Упаковка и форма выпуска

Раствор для подкожного введения, 70 мг/мл. По 120 мг (1.7 мл) препарата помещают во флакон из стекла типа I, укупоренный колпачком из резины бутиловой и обжатый колпачком алюминиевым с защелкивающейся пластиковой крышкой. Маркированный флакон помещают в картонную пачку вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках.
Тері астына енгізуге арналған 70 мг/мл ерітінді. Препарат 120 мг-нан (1.7 мл) бутилді резеңке қалпақшамен тығындалған және сырт ететін пластик қақпағы бар алюминий қалпақшамен қаусырылған І типті шыныдан жасалған құтыда. Таңбаланған құты медицинада қолданылуы жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон пәшкеге салынған.